日期：2019-09-16 浏览次数： 文章来源：
肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者约占85%。目前，用于晚期NSCLC患者的治疗方法主要为手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗手段，但治疗效果欠佳。近年来，铂类化疗仍然作为无靶向驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线治疗选择。其客观缓解率（ORR）为25%～35%，中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）分别为8～10和4～6个月。伴随着表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET、RET、ROS 1、人表皮生长因子受体2（HER2）和v-raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1（BRAF）等致癌驱动基因相继被鉴定，靶向治疗如EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）[吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）和奥西替尼（Osimertinib）]和ALK抑制剂[艾乐替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）和色瑞替尼（Ceritinib）]为NSCLC患者带来了希望。ALEX、J-ALEX、ASCEND、PROFILE和ALUR临床试验均表明，靶向治疗药物已经应用于临床治疗，并显示出了优越的生存获益。尽管EGFR-TKIs在NSCLC治疗领域获得了巨大的成功，随之而来的耐药问题仍然不可避免。因此，亟需新的治疗策略和研发新的药物改善NSCLC患者的治疗现状。
2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个用于治疗晚期NSCLC的免疫检查点抑制剂（ICIs）程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体纳武（Nivolumab），标志着ICIs在继化疗和靶向治疗之后，成为晚期NSCLC第三大治疗手段。由于肿瘤细胞通过表达免疫抑制信号如程序性死亡蛋白配体1（PD-L1），并与受体PD-1结合，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的细胞活性，诱导T细胞发生凋亡最终逃脱免疫监视。目前临床中应用的ICIs主要是通过竞争性的与肿瘤细胞表面的免疫抑制分子PD-L1结合，从而阻断其与免疫细胞表面的受体PD-1之间的信号转导，重新激活T细胞发挥免疫监视作用。4项Ⅲ期临床研究（CheckMate-017、CheckMate-057、KEYNOTE-010和OAK）均将PD-1抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）和PD-L1抑制剂（Atezolizumab和Durvalumab）作为铂类化疗一线治疗失败后的NSCLC患者二线治疗方案。结果表明，PD-1和PD-L1抑制剂较多西他赛方案均有较显著的临床疗效。CheckMate-017以及CheckMate-057研究均发现，Nivolumab较多西他赛表现出更显著的生存优势。CheckMate-017对纳入的272例已接受铂类化疗并复发的晚期NSCLC患者的分析结果显示，Nivolumab组较多西他赛组的OS期明显延长（9.2个月vs 6.0个月）[风险比（HR）＝0.59，95%可信区间（CI）：0.44～0.79，P＜0.001]和中位PFS（3.5个月vs 2.8个月）（HR＝0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.001）均显著延长。此外，Nivolumab组和多西他赛组的ORR分别为20%和9%（P＝0.008），1年生存率分别为42%和24%，不良反应率分别为7%和55%。在另一项类似的Nivolumab二线对比多西他赛的临床研究（Checkmate-057）中，Nivolumab组较多西他赛组显示出更长的OS期（2.2个月vs 9.4个月，P＝0.002）和更高的1年生存率（51%vs 37%）。在KEYNOTE-010研究中分析了Pembrolizumab对比多西他赛在PD-L1阳性[肿瘤比例评分（TPS）≥1%]晚期NSCLC患者中的疗效，结果显示不同剂量的Pembrolizumab组（2mg/kg组为0.4个月，10 mg/kg组为12.7个月）较多西他赛组OS（8.5个月）均显著延长；亚组分析结果显示，Pembrolizumab组[PD-L1（TPS≥50%）]患者的OS期（2mg/kg组为14.9个月，10mg/kg组为17.3个月）均较多西他赛组（8.2个月）明显延长。由此可见，使用Pembrolizumab治疗生存获益可伴随着PD-L1表达的上调而增加。在另一项随机对照的Ⅲ期临床研究（OKA）中，Atezolizumab组与多西他赛组对比可显著延长一线治疗失败晚期NSCLC患者的OS期（13.9个月vs 9.6个月），且Atezolizuma组的疗效与PD-L1的表达水平相关；其中，在PD-L1高表达（PD-L1阳性表达肿瘤细胞所占百分比＞50%或免疫细胞＞10%）组获益最大，患者的中位OS期达20.5个月；获益最少为PD-L1不表达或阴性（PD-L1阳性表达肿瘤细胞所占百分比＜1%或免疫细胞＜1%）组，Atezolizumab组仍然有显著的生存优势。此外，PD-L1的表达状态不影响Atezolizuma在鳞癌及腺癌的二线治疗中的疗效。基于以上随机临床研究的结果，美国FDA已批准Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab及Durvalumab应用于晚期NSCLC的二线治疗。Keynote-042研究结果表明，Pembrolizumab在PD-L1阳性表达肿瘤细胞所占百分比≥1%NSCLC患者的一线治疗中显示出较好的疗效，且随着PD-L1表达的增加，患者获益更为显著。
然而，部分患者在接受免疫治疗后，竟存在肿瘤加速生长的现象，这在NSCLC患者中发生率高达33%～44%，这种现象被称为HPD。一旦发生HPD后，HPD组较非HPD组患者的中位OS显著缩短（4.4～4.6个月vs 17.7个月），免疫治疗的疗效显著下降，病情恶化，预后不良。因此，HPD成为NSCLC免疫治疗中一大难题。若能明确其预测因素及发生机制，针对相应靶点进行有效抑制HPD产生和（或）其发展及提前干预HPD的发生，这将为NSCLC患者带来长期生存获益。
虽然免疫治疗在NSCLC领域已取得显著的临床疗效，然而部分患者出现疾病加速进展，生存效益显著下降的HPD现象。然而这种现象并不仅仅存在于在免疫治疗中，在中断分子靶向治疗[如RAF抑制剂、ALK抑制剂、EGFR-TKIs和血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂]后也同样存在疾病加速进展的现象。
最初，由CHAMPIAT等在131例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的实体瘤患者中发现，高达9%的患者存在肿瘤加速生长的情况，根据实体瘤评价标准（RECIST）评估（1.1版）首次肿瘤进展以及肿瘤生长速率（TGR）增加≥2倍的评判标准，将其定义为HPD。同样，在一项纳入89例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者的回顾性研究中发现，约存在10%的HPD发生率。RUSSO等则在前者定义标准基础上新增“治疗失败时间（TTF）＜2个月”，“目标病变大直径总和增加≥50%”，“在基线和第一次放射学评估之间已经涉及的器官中出现至少2个新病变”，“在基线和第一次放射学评估之间发生转移”和“在治疗的前2个月内，临床表现恶化，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准≥2”等多个标准。目前，HPD逐渐成为肿瘤领域关注的焦点。至今为止，已有研究开展以探索HPD预测因素和发生机制（表1），旨在为肿瘤的免疫治疗提供借鉴来改善HPD这一瓶颈问题。
2.1 HPD危险因素
2.1.1 年龄
CHAMPIAT等研究发现，纳入的131例实体瘤患者中，共有13例NSCLC患者接受了免疫治疗，其中≥65岁患者较＜65岁的患者更易发生HPD（19%vs 5%，P＝0.018）。这可能与老年患者的免疫学背景（如T细胞表面共刺激/共抑制受体的不平衡表达，亦或是免疫抑制细胞因子的高表达）有关。除此之外，多项研究表明高龄患者（≥65岁）从免疫疗法获得生存受益较为有限。因此，HPD可能是高龄患者在免疫治疗中面临的一大难题。
2.1.2 基线转移病灶数
FERRARA等的研究中共纳入406例接受PD-1/PD-L1抑制剂的晚期NSCLC患者，该研究发现与非HPD相比，HPD与≥2个基线转移病灶相关，HPD和非HPD患者比例分别为62.5%和42.6%（P＝0.006）。这一结果在另一项纳入242例接受PD-1/PD-L1抑制剂的晚期NSCLC患者的回顾性研究中得到证实。以上研究表明，免疫治疗前合并2个及2个以上转移病灶可能作为NSCLC患者发生HPD的独立预测因子，但具体机制尚未清楚，仍需大量前瞻性研究进行证实。
2.1.3 其他因素
另有研究表明，HPD的发生可能与免疫治疗前的新病灶发生率和肿瘤组织及肿瘤周围结构特征相关；然而，该研究的样本量过小，结论仍有一定的局限性，需前瞻性研究进一步验证。
2.2 HPD生物标志物
2.2.1 鼠双微体2（MDM 2）基因/MDM 4基因的扩增
MDM2基因作为一种癌基因，是最为重要的负性调控因子，参与调控肿瘤蛋白p53（TP 53）基因的表达，并与其构成负反馈调节环。研究显示，MDM2蛋白几乎不表达于正常组织中，并且MDM2基因扩增将导致肿瘤的发生。KATO等对155例实体瘤患者进行基因测序分析，结果显示38例NSCLC患者中4例（4/6，67%）MDM2基因/MDM4基因扩增的患者发生HPD，另外2例患者的临床症状迅速恶化；这一结果提示，MDM2基因/MDM4基因扩增可能与HPD相关。然而，MDM2基因家族扩增介导HPD的机制目前尚未明确，还有待进一步探索验证。
2.2.2 EGFR基因突变
KATO等研究结果显示，20%（2/10）EGFR基因突变患者发生HPD，有2例患者的肿瘤体积分别增长53.6%和125.0%，TGR分别增加至35.7倍和41.7倍。SINGAVI等检测发现，50%（1/2）EGFR基因突变NSCLC患者发生HPD。以上研究结果均提示，EGFR基因突变可能与HPD发生相关。除此之外，另一项Meta分析研究结果显示，EGFR基因突变患者接受免疫治疗受益有限，其OS期并无延长（HR＝1.11，95%CI：0.80～1.53，P＝0.54）。免疫检查点阻滞有可能导致某些驱动基因通路的活化，这可能与EGFR基因突变通过激活下游信号通路上调PD-1、PD-L1和细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）蛋白的表达相关，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。目前，有关EGFR基因突变和PD-L1相关性的研究认为，PD-L1的表达与EGFR基因突变呈正相关。此外，EGFR基因突变可能通过有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PBK，又称Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录活化子（STAT）、转录因子核因子κB（NF-κB）、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）等信号通路以调控PD-L1表达。
2.2.3 其他生物标志物
SINGAVI等研究提示，人染色体11q13上的一些基因如细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、成纤维细胞生长因子3（FGF3）、成纤维细胞生长因子4（FGF4）和FGF19等扩增可能与HPD发生相关，该研究纳入5例HPD患者，对其中4例患者进行下一代测序（NGS），测序结果显示位于人染色体11q13上的一些基因扩增（如cyclinD1、FGF3、FGF4和FGF19）发生率高达75%。此外，WEISS等研究表明，对于细胞游离DNA（fDNA）拷贝数的监测可能有助于更早地预测HPD。
目前专门针对NSCLC免疫治疗中HDP的研究十分有限，有关发生机制尚未有一致的定论。尤其关于基因测序的数据非常缺乏，HPD的发生机制仍难以捉摸，因此，更好地阐明HDP的发生机制已是亟待解决的问题，从分子水平上解释HPD的发生进程，尝试能否通过联合用药或其他途径治疗HPD患者甚至预防HPD发生。
HDP可以视作是对免疫治疗的原发性耐药的一种，其发生机制可能涉及到肿瘤细胞自身及细胞外等多个方面。肿瘤细胞自身因素可能为：（1）肿瘤相关抗原表达的缺失；（2）抗原加工呈递障碍如人类白细胞抗原（HLA）表达丢失，导致肿瘤抗原无法被呈递到细胞表面；（3）PD-L1持续性表达上调，肿瘤细胞及肿瘤微环境（TME）通过某些驱动基因通路的活化上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合，来限制宿主的免疫反应；（4）γ-干扰素（IFN-γ）-JAK1/2信号通路失活，导致T细胞无法发挥杀伤效应。细胞外因素主要为：（1）T细胞表型改变，如免疫抑制分子表达的改变[包括T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM3）和淋巴细胞活化基因3（LAG3）等]，导致T细胞耗竭；（2）TME的动态变化，如调节性T细胞（Treg）、M2型巨噬细胞和髓样抑制细胞（MDSCs）、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子β（TGF-β）等，最终产生局部造成免疫抑制的微环境（图1）。
3.1 基因突变或扩增
MDM2基因扩增在恶性肿瘤中的发生率约为7%，其通过抑制p53的转录而导致肿瘤产生和生长，MDM4作为MDM2同源物发挥着相似作用，但MDM2基因家族扩增介导HPD的机制尚未明确。有研究提示，这可能与ICIs上调IFN-γ表达，激活JAK/STAT信号通路，诱导干扰素调节因子-8（IRF-8）表达的上调有关，IRF-8结合于MDM2基因的启动子区域诱导MDM2表达。KATO等推测，由MDM2基因扩增导致的信号级联反应促使HPD发生，亦或是由某些基因作用于MDM2扩增子，与MDM2共扩增以介导HPD。既往研究表明，EGFR基因突变、棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）/ALK基因融合均可通过下游信号通路激活进而上调PD-L1的表达。CHEN等研究表明，PD-L1在EGFR基因突变的NSCLC细胞系中的表达高于野生型EGFR基因的NSCLC细胞系。这可能与EGF活化，EGFR基因外显子19缺失（EGFR 19-Del）和21外显子L858R点突变通过活化细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）/c-Jun氨基端激酶（c-Jun）信号通路，激活c-Jun后，与其顺式元件序列（TGACTCA）结合，促进PD-L1的转录与表达。此外，研究发现EGFR基因突变的NSCLC细胞株高表达PD-L1，使用EGFR基因抑制剂可使其表达降低。
3.2 Src同源磷酸酪氨酸磷酸酶1（SHP1）/SHP2下游路径
SHP1和SHP2作为PD-1信号通路中的两大介质，通过抑制T细胞增殖导致肿瘤免疫逃逸。KLEFFEL等研究提示，PD-1抑制剂在T淋巴细胞和黑素瘤细胞中发挥着不同的作用，这可能与这2类细胞中的SHP2所介导的不同下游信号通路有关。尽管SHP2在很大程度上被认为是一种致癌磷酸酶，但它并不能在所有癌症组织学类型或突变谱中发挥原癌基因的作用。例如，EGFR基因突变表达的蛋白结合SHP2并阻止其促进下游ERK活化的能力。与SHP2相反，SHP1在T淋巴细胞和神经元中与PD-1/PD-L1结合时被激活，通过降解JAK激酶和使STAT3去磷酸化来发挥肿瘤抑制剂的作用。
3.3 TME
TME一直处于动态变化过程中，并由多种免疫抑制信号共同调控。在免疫治疗中，由肿瘤类型、临床分期、组织学特征及其他相关因素导致的TME异质性可引起免疫抑制，最终可能导致免疫疗效的差异。在阻断或抑制一种免疫检查点抑制信号后，肿瘤将通过调控其他机制而产生抗性和降低免疫疗效。TME的动态变化与免疫疗法间的关联还需要大样本、随机对照的临床研究进行评估。
肿瘤细胞逃脱免疫监视可能与TME中存在肿瘤浸润免疫抑制细胞如Treg大量扩增有关。ASANO等研究表明，Treg细胞表面同样可表达免疫检查点（CTLA-4和PD-1）及共刺激受体（OX40等），当PD-1/PD-L1被阻断后，也有可能引起Treg细胞的增殖与激活，从而对免疫产生进一步抑制，使肿瘤发生HPD。免疫抑制分子如IL-10和TGF-β，亦或是免疫抑制性代谢酶如IDO的产生，使色氨酸发生耗竭，并抑制T细胞的激活，导致Th1细胞发生凋亡，最终在局部造成免疫抑制的微环境。此外，IFN-γ信号已被确认在抗肿瘤免疫反应中起着至关重要的作用。IFN-γ能够上调PD-L1在肿瘤和免疫细胞上的表达水平，增加主要组织相容性复合体类表达，促进抗原递呈，招募效应细胞。然而，有研究表明IFN-γ在疾病治疗中也可能起“反作用”。PENG等研究表明，阻断PD-1信号通路将上调IFN-γ表达，并且损害小鼠分枝杆菌感染后的免疫力。因此，高表达水平的IFN-γ可能对结核分支杆菌感染的肺部疾病治疗起“反作用”。除此之外，另一项研究提示参与Treg分化相关的骨髓来源的抑制性细胞的活化和抑制性代谢产物的表达上调，如IDO表达上调导致IFN-γ增加，这些现象均可能与PD-1信号通路的阻断相关。AKBAY等通过构建过表达IL-17α转基因肺腺癌小鼠，阻断PD-1后发现其具有高水平的内在抗性,结果表明，PD-1/PD-L1信号通路的阻断可能激活由Th1和Th17介导的炎性反应，通过可上调白细胞介素-6（IL-6）和IL-17的表达，为加速肿瘤生长和逃逸免疫编辑创造条件，通过阻断IL-6或耗竭中性粒细胞可有效恢复肿瘤免疫应答。此外，RUSSO等推测HPD可能与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程相关，TAMs重编程后通过Fc受体与ICIs作用后发生信号级联反应，最终导致HPD发生（图2）。研究结果显示，M2型巨噬细胞（CD163+CD33+PD-L1+）在HPD患者肿瘤免疫微环境中聚集浸润，可构成不同肿瘤的共同肿瘤免疫微环境，同样，LAVIN等发现PD-L1+巨噬细胞在NSCLC肿瘤组织中大量聚集。ADAMS等研究表明，PD-L1+巨噬细胞与三阴性乳腺癌患者预后不良相关，这可能与IL-10产生的免疫抑制功能有关。ANTONIOS等研究表明TME中髓样细胞可能通过上调PD-L1表达减少ICIs的作用，从T淋巴细胞膜上“窃取”PD-1抑制剂，影响T细胞正常功能的发挥或分泌免疫抑制分子以介导HPD的发生。
3.4 T细胞耗竭
PD-1/PD-L1可参与免疫耗竭的生理机制，即在抗原持续存在的情况下诱导效应T细胞凋亡，抑制T细胞复制和成熟，T细胞功能发生衰退，对抗原识别及清除能力减弱，以防止在长期的慢性炎性反应或者肿瘤环境中出现组织破坏，称之为T细胞耗竭。T细胞表型改变如免疫抑制分子表达的改变[过表达TIM3、LAG3和免疫酪氨酸样抑制基序（TIGIT）]。有研究表明TIM3、LAG3和TIGIT可能作为T细胞功能障碍的耗竭标志。ODORIZZI等研究发现，在小鼠病毒感染模型中，细胞毒性CD8+T细胞[PD-1－型]发生耗竭的同时过表达大量的细胞表面抑制性受体（iRs）如LAG3和TIGIT。此外，在小鼠卵巢癌模型中阻断PD-1后，CD8+T细胞中LAG3和CTLA-4表达水平上调。KOYAMA等研究结果显示，NSCLC患者发生疾病进展后TIM3在肿瘤浸润CD8+T细胞中过表达。此外，TIM3的存在与PD-1阻断的持续时间显著相关（P＜0.0001），表明T细胞表面iRs调节机制可能介导肿瘤细胞逃避免疫监视。ZUAZO-IBARRA等动态检测NSCLC患者免疫治疗（接受PD-1/PD-L1抑制剂）外周血单个核细胞（PBMC）耗竭的指标，发现外周耗竭CD4+T细胞在HPD患者呈现爆发式增殖，而未发生HPD患者不出现该现象，进一步证明T细胞表面的iRs可能通过免疫耗竭机制进而抑制抗肿瘤免疫活性。
3.5 其他
DU等研究表明，使用PD-1抑制剂后HPD发生的下游机制可能与效应T淋巴细胞增殖相关的细胞循环组件成分如细胞凋亡调节因子（BIM）基因，G1期抑制剂（p15INK4）和细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）有关。
4.1 假性进展
在NSCLC免疫治疗的临床研究中，还存在着一类独特的治疗现象“假性进展”，即肿瘤体积缩小发生在肿瘤负荷增大或出现新的病灶后，其可能原因源于肿瘤内部大量免疫细胞的浸润，并非肿瘤自身细胞数目的增加。几项回顾性研究报道提示，NSCLC患者接受免疫治疗后假性进展的发生率为0%～13%。
然而，适用于疗效评估的RECIST（1.1版）未能准确体现免疫治疗后患者的生存受益情况。因此，免疫相关疗效评价标准为更好评估免疫治疗疗效提供一个更为全面的准则。
4.2 鉴定方法
目前的研究结果表明，假性进展仍是临床治疗过程中的一项巨大挑战，其缺乏有效的生化检测指标或放射学标志以区分HPD和假性进展。假性进展常在免疫治疗后1周左右于影像放射学中鉴定得出。然而在治疗数月后也可发生。因此，在4～8周进行随访扫描可能过早排除假性进展，这提示需要制定更为精确的随访间隔时长来评估判断假性进展。此外，由假性进展导致代谢活动增加将妨碍PET对其可靠鉴别。WANG等发现，在原发肿瘤扩大或出现新转移病灶等情况下进行重复活检及纵向成像监测，可能有助于区分假性进展和真正进展。此外，KANG等研究结果显示，胸膜或心包转移的NSCLC患者接受免疫治疗的预后更差，并推测治疗前后的体液分析有助于评估假性进展。除此之外，肿瘤组织中大量浸润的免疫细胞将导致肿瘤“假性增大”，然而目前的成像技术并不能辨认肿瘤组织内部细胞构成种类。令人兴奋的是，一项研究表明血清IL-8水平可能更精确地反映肿瘤组织细胞组分变化。因此，在可能的情况下，应对整个免疫微环境进行全面和动态的分析以及对不同的细胞群落和（或）细胞因子进行定性和定量的分析，这些方式可能有助于精确地鉴定假性进展与HPD。
免疫疗法为NSCLC患者的治疗带来了全新的希望，但与其良好的治疗前景相伴随还有HPD和假性进展等发展瓶颈，这为NSCLC免疫治疗的研究提出了艰巨挑战。抗肿瘤治疗可能促进肿瘤生长，这并非为一个全新的概念，并且一直存在争议性。当前用于评估免疫治疗的肿瘤评估标准和生物标志物不足以帮助临床工作者精确识别和鉴定HPD。因此，对于相关HPD热点问题的解决能够在最大程度上提高NSCLC患者生存质量，延长患者生存效益时长，最终将免疫治疗的疗效效益实现最大化。首先，需要告知患者在免疫治疗中可能会发生HPD，这是免疫治疗至关重要的一步。接受免疫治疗的患者有权利知晓HPD可能为免疫治疗带来的不良反应。其次，改善肿瘤评估方式：目前免疫治疗肿瘤评估方式大多基于假性进展进行设计，尽管在识别假性进展患者发挥了至关重要的作用，但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估，无法及时识别部分患者已发生HPD，导致HPD患者继续接受ICIs治疗，最终损害患者的生存效益。因此，免疫治疗评估模式亟需改变。然而，目前针对NSCLC免疫治疗HPD研究队列数量十分有限，其发生机制仍处于研究起步阶段，关于HPD的争议依旧很多。未来需要大量随机对照临床试验以探索和阐明关于免疫治疗中HPD发生机制和潜在标志物。相信随着科学技术的不断进步，HPD能够在免疫治疗中得以提前干预。届时，必将为NSCLC患者带来新的希望。
节选自：TUMOR Vol. 39, August 2019
肿瘤医学论坛综合整理